認識Diamox的預備知識

干脆面 · 发表于 2006-4-19 05:55:00

作者：蘇文政醫師 海拔上升前24小時起連續服用Diamox這個藥可有效減少急性高山病(AMS)的發生機會,(Diamox是種磺胺藥, 過敏或G6PD缺乏症者禁用, 也有毒性, 須經醫師處方)因AMS是高海拔腦水腫(HACE)的前期, 所以理應也可減少HACE的發生. Diamox會使人加速二氧化碳的排出, 也就是高度適應的最重要部分, 因此推測也可減少高海拔肺水腫(HAPE)的發生機會. Diamox用於 "預防" 高山病是可以相信的.但, 用於治療已經發生的高山病呢? 則不能太過樂觀. 在AMS可以用, 但須停止高度上升, 而且須注意一旦有惡化須立刻下降海拔或使用氧氣. 在HACE, HAPE通常無效. 多了解Diamox在體內的作用機轉, 有助益於認清它的療效. 但作用機轉牽涉一些基礎醫學以及高中化學, 不是所有山友都具備的觀念, 所以我想從高中化學平衡開始以盡量淺顯的文字介紹這些預備知識. 
 
[一] 化學反應與化學平衡 
 1. 一種物質可以是由單一元素構成, 也可以是多種元素構成. 2. 一種元素的構成基本單位是原子, 原子由原子核及其外圍的電子構成. 3. 原子核帶有固定數目的正電, 在化學反應中不會改變. 4. 電子帶負電, 位於原子核外圍類似軌道的"能階", 意思是一種代表不同能量的位置. 5. 電子在不同能階間移動必須得到或釋放特定的能量. 6. 兩個原子可共用一或數個電子, 使這兩個原子結合, 若要將它們分開, 須施加能量. 7. 化學變化或稱化學反應是: 讓兩個原子(相同或不同元素)結合或拆開, 或讓電子離開或進入某原子的能階, 這些都牽涉能量的輸入或釋放. 常常, 一個化學變化是一連串不同的化學變化接續發生的結果. 8. 許多化學變化是可逆的, 也就是各原子間的結合或分開關係可以回到未反應前狀態. 舉例子說, 二氧化碳CO2, 可與水H2O結合成碳酸H2CO3; H2CO3也可分解成CO2與H2O. 9. 在這類可逆反應中, 兩個相反方向的反應是同時在進行的. 例如, 同時有CO2 + H2O -> H2CO3, 與 H2CO3 -> CO2 + H2O 在進行, 如果兩個相反方向反應速率達到相同使得各物質濃度穩定不變, 則稱達到化學平衡. 10. 有的化學反應並不容易達成化學平衡, 促進加速化學平衡的物質稱為催化劑. 11. 生物體內的催化劑有許多是蛋白質. 本身是蛋白質的催化劑稱為脢, 或酵素. 12. 若溫度不變, 一個化學反應達成平衡時, 各物質的濃度會符合一固定數學關係式. 前例: [H2CO3]/[CO2]=固定值. []代表濃度或氣體的壓力, / 代表除法. 13. 已經平衡的反應中若改變部分物質的濃度則平衡遭到破壞, 雙向反應速率會變得不相等, 須經過一段時間後才又達到新的平衡, 新平衡仍遵守相同數學關係式. 前例: 若CO2一直從外供應到本來平衡的環境中, 使[CO2]上升, 使[H2CO3]/[CO2] 低於原先平衡時的固定值, 則促進 CO2 + H2O -> H2CO3 這個方向的反應, 因這方向使[H2CO3]增加而[CO2]減少, 而使[H2CO3]/[CO2]回升到平衡的固定值.反之, 若CO2一直被移走, 則促進 H2CO3 -> CO2 + H2O 這個方向. 14. 催化劑只是縮短達成平衡所需的時間, 並不能決定化學反應的方向. 脢是催化劑的一類, 當然也是如此. 15. 催化劑如何縮短時間說明如下: 一化學反應常分成一連串小步驟的化學變化, 每一步驟都須輸入或釋放能量. 常常中間有一個或多個步驟須輸入許多能量而造成較難跨越的門檻. 催化劑會改變中間步驟, 使整体反應最終結果相同但經過不同中間步驟. 打個比喻: 從台北到宜蘭可走北宜公路翻越稜線, 也可穿越隧道, 自然走隧道較快; 開鑿隧道之後有利於台北往宜蘭, 同時也有利於宜蘭往台北. 16. 前例: CO2 + H2O <--> H2CO3 在絕大多生物細胞中是一個重要反應, 需一種催化劑來快速達到平衡, 這個催化劑叫做 "碳酸去水脢". 碳酸去水脢存在於所有動物, 所有具葉綠素之植物, 以及部分不具葉綠素的植物中. 這理由不難想像, 因這些生物呼吸氧, 產生二氧化碳, 或行光合作用, 將二氧化碳與水製成葡萄糖. 17. "碳酸去水脢" 並非如名稱般只促進從碳酸脫水成二氧化碳這個方向, 它也促進其相反方向: 將二氧化碳與水結合成碳酸. 理由已如前述. 18. "Diamox" (成分為acetazolamide) 是抑制 "碳酸去水脢" 的藥. 
 
 
[二] 酸鹼平衡 
1. 碳酸H2CO3在水溶液中會一部分分解成碳酸根離子HCO3-與氫離子H+, 寫成化學式: H2CO3 <--> HCO3- + H+ -代表帶一負電荷, +代表帶一正電荷 這裡箭頭有雙向, 可見也是會達到化學平衡, 其符合的數學式是: [HCO3-]*[H+}/[H2CO3] = 某定值其中 * 代表乘法. 
2. 上面的化學式若與前一篇所提之二氧化碳水合的化學式 CO2 + H2O <--> H2CO3 合起來: CO2 + H2O <--> H2CO3 <--> HCO3- + H+ 數學式也合起來得: [HCO3-]*[H+]/[CO2] = 某定值, 整理一下得 [H+] = 某定值* [CO2]/[HCO3-] 
 
3. 上面最後的式子顯示: [CO2]越高, 或 [HCO3-]越低則 [H+]越高. 因為[H+]代表酸度, 所以只要達成化學平衡 [CO2]/[HCO3-] 這比值也代表酸度,CO2是酸性的, HCO3-是鹼性的. 
4. 而且, HCO3-越多時, 則當CO2增加或減少一定量, 所引起的[H+]變化越小. 這現象稱為 "HCO3- 具有緩衝功能". 
5. 人體不止一直產生CO2, 也產生或吃進來其他的酸, 所以人體傾向於努力把 HCO3- 留下來而把酸排出去, CO2靠肺呼吸排泄, H+與其他酸如 HSO4- 靠腎臟排泄到尿中. 
6. 如果使用藥物讓腎臟留不住HCO3-而排到尿中, 體內會變酸, 而且CO2變動一點點就會引起較大的[H+]的變動. Diamox(acetazolamide)就是這樣的藥. 
7. 人體有偵測體內酸鹼的系統來控制呼吸換氣的速率. 當體內酸多時呼吸立刻增加換氣使CO2排出更多, 好讓酸度下降. 因此Diamox會促進呼吸以使體內CO2減少. Diamox透過抑制"碳酸去水脢"的功能來抑制腎臟腎小管再吸收HCO3-來達到目的. 為何牽涉碳酸去水脢? 容後再述. 
 
 
[三] 體內的質傳方式: 擴散, 流動, 滲透, 主動運輸 
 
1. "質傳" 也就是物質的輸送(mass transport). 
2. 體內主要是流體的環境. 流動(convection)是速度最快的質傳方式. 
3. 擴散(diffusion)的意思: 溶質在溶液中, 溶質的分子或離子會像蟲一樣亂動,亂動的結果, 如果原先溶質的濃度分布不均, 會漸漸變得均勻, 溶質由濃的地方移動往稀的地方. 這是很沒效率的方法, 速度是流動的千分之一以下. 
4. 滲透(osmosis)與主動運輸(active transport) 是讓物質進出 "半透膜" 的方式. 
5. 半透膜是薄膜, 它選擇性讓一些溶質通過. 不同溶質能通過的通透性不同. 細胞膜就是半透膜, 還有細胞內的胞器的膜也是. 細胞膜內外許多物質濃度差很多, 例如鈉, 鉀離子內外差數十倍, 鈣離子差千倍, 酸鹼度也不同. 為何需要內外不同? 一個最主要的原因是: 讓細胞膜成為控制細胞的開關, 當細胞膜對於某溶質的通透性突然改變時, 該溶質的細胞內濃度就突然改變, 引發細胞的某項功能動作. 人體的所有功能都是細胞的功能, 細胞膜的選擇通透性是主要的基礎, 雖然有些物質是自由進出細胞膜的且也很重要. 
6. 一如擴散, 溶質傾向於由濃度高的一側經半透膜到濃度低的那一側. 這過程不需由外界施加能量, 此即 "滲透". 
7. 若施加能量使溶質由濃度低的一側經半透膜到濃度高的那一側, 稱為 "主動運輸",也可稱之為 "幫浦pump". 
 
8. 細胞膜的選擇通透性雖然是生理所必需, 也帶來麻煩. 二氧化碳在細胞內產生後,要運送到肺泡呼出去的過程就要面臨層層關卡. 
9. 其實二氧化碳幾乎是可自由進出細胞膜的, 那為何又有麻煩呢? 關鍵在二氧化碳在水中溶解度不高, 而血液是水溶液. 一物質若要有效運輸到遠處非得靠 "流動" 不可, 而該流動的流體若是水溶液, 那麼這物質必須化為高溶解度的形式. 對於二氧化碳而言, 其高溶解度的形式就是碳酸H2CO3, 或碳酸氫根HCO3-. 
10. 但又有一麻煩了, 碳酸H2CO3, 或碳酸氫根HCO3-都幾乎不能通過細胞膜! 真麻煩!為何如此? 一個簡單的解釋, 細胞膜的構成是兩層磷脂質, 脂質的部分背靠背形成細胞膜的中間拒水層而讓親水的磷酸向外. 因此較具脂溶性的物質較能通過, 二氧化碳便是如此, 但脂溶性物質自然較難溶於水. 
 
11. 二氧化碳從產生的細胞要運送到肺泡在通過細胞膜時要保持二氧化碳形式, 在"流動" 時要化為碳酸H2CO3, 或碳酸氫根HCO3-, 而細胞膜關卡有許多道, 所以必須常常在兩種形式間轉換, 這時就需要 "碳酸去水脢". 
12. Diamox (acetazolamide) 抑制 "碳酸去水脢", 所以在這層面上是有害的. 二氧化碳的加速排出是高度適應最重要部分, 因此 Diamox (在大劑量時)?有害! 但為何(在小劑量時) Diamox可預防高山病? 下回分解吧. 
 
 
[四] 碳酸去水脢在腎臟的角色及其他 
 
1. Diamox是抑制碳酸去水脢的藥, 碳酸去水脢會促進CO2與H2CO3之間的轉換, 這前三回 已經說明. (H2CO3 <--> HCO3- + H+ 這步驟不需催化劑可立即平衡.) 
2. CO2與H2CO3之間的轉換很重要, 是CO2從組織運送到肺泡途中所必須, 且轉換多次, 這上回也已說明, 因此, Diamox若完全抑制碳酸去水脢, 對CO2的排泄有害. 
3. 但Diamox抑制腎臟的碳酸去水脢, 結果會使得腎小管回收 HCO3- 的功能受到抑制,結果 HCO3- 流失於尿中. (碳酸去水脢與腎小管回收 HCO3- 的關係後面會解釋). 
4. HCO3- 流失於尿中會導致體內變酸, 體內變酸會刺激呼吸中樞增加換氣, 這第二回也有提及. 
5. 增加換氣會使CO2排出更多, CO2與氧有互相排擠效應, 體內CO2減少則氧增加. 
6. 動脈血中CO2下降以增加氧就是高度適應, 反之, 動脈血中CO2無法減少而致氧在高度上升時降到很低, 是高山病的原因. 
7. Diamox在低劑量時會抑制約98-99%的紅血球中的碳酸去水脢, 殘存的1-2%脢的活性仍夠運送CO2所需; 但同樣劑量卻會抑制100%腎臟的碳酸去水脢, 使得HCO3-流失於尿中, 而間接促使呼吸中樞加速換氣而促進CO2從肺排出. 因此Diamox促進了高度適應.但若劑量大到接近100%紅血球中的碳酸去水脢被抑制, 則反而有害. 
8. 以下解釋碳酸去水脢與腎小管回收 HCO3- 的關係. 
9. 腎臟是由許多腎元構成, 一個腎元就像一條長長的細管, 細管開頭封閉但膨大凹陷,像個球狀的杯子, 杯子中(其實屬於細管的外部)裝著許多微血管. 微血管的血漿除了蛋白質等大分子外, 會穿透微血管壁與杯子的壁跑到細管的內部來, 像在過濾一樣,這就是尿液形成的第一步. 杯子與其杯中的微血管合起來有個名稱, 叫做腎小球, 或腎絲球. 腎元的其餘部分稱做腎小管, 腎小管又分成數段各有不同名稱與功能, 這就不要管他了. 剛從腎小球過濾到腎小管的液體還不能稱做尿液, 因為裡面含有太多的有用物質, 包括幾乎所有血中的營養, 其中之一就是 HCO3- . 這些有用的物質都必須回收(或稱做再吸收)到血液循環中, 只剩下不要的廢物, 那才叫做尿液. 
10. 回收HCO3-時要經過腎小管細胞的細胞膜(兩次), 與微血管壁細胞的細胞膜, 一部份還要穿過紅血球的細胞膜, 如上回說明, 必須轉換成CO2才能通過這些細胞膜, 這就需要用到碳酸去水脢. 進入微血管內的血漿或紅血球細胞內後又必須轉換回HCO3-或H2CO3的型態以增加溶解度, 才好利用血液循環這個有效率的質傳方法(流動convection), 轉換來轉換去都靠碳酸去水脢. 
11. Diamox抑制碳酸去水脢, 所以抑制HCO3-的回收. 
12. 以上是大略的介紹, 如果您不是好學喜歡思考的, 以下都不用看了. 
13. HCO3-帶一負電, 基於電平衡必同時於回收HCO3-時回收一陽離子, 這陽離子是Na+, 而不是H+, 因一般體內一直產生酸須排掉, 而且須留住Na+以維持血容量與血壓.至於Na+與血容量與血壓的關係已離題太遠, 就不說明了. ?14. 因此, Diamox抑制碳酸去水脢以致於增加HCO3-排於尿中, 同時也增加 Na+排於尿中,而 Na+ 排於尿中會增加尿量, 所以Diamox算是一種利尿劑. 為何排鈉會增加尿量,這也不多作說明(其實是太複雜了, 一時整理不來). 
15. 碳酸去水脢是催化劑, 只是縮短 CO2 + H2O <--> H2CO3 達成平衡的時間, 為何在CO2與H2CO3之間要轉換的場合每次都如願促進我們需要的方向而不是反方向呢? 好學的人必定會提出這個問題. 在CO2從組織運送到肺泡呼出這條輸送帶上, 這問題較容易回答, 因CO2一直被呼出, 組織一直產生CO2, 所以維持一個濃度梯度, 自然造成向一個方向的drive. 在腎臟的場合並沒那麼簡單. 其中還牽涉了 Na+, H+交換的幫浦. 因為太難了(我也不甚了解), 所以這問題就保留囉. 
16. CO2化為高溶解度的型態除了HCO3-與H2CO3外, 其實還有一種: CO2與蛋白質中的胺基酸結合, 叫做carbamate(胺基甲酸), 也與碳酸去水脢有關, 其考量與HCO3-類似,為免於複雜, 就點到為止. 
17. Convection不止發生於血流, 也發生於細胞內的細胞質流, 也發生於組織間隙的淋巴流. 如紅血球內, 腎小管細胞內等, 從細胞這端到細胞那端, 若加上convection也比只靠diffusion來得有效率, 因此碳酸去水脢發揮功能的場合還很多. 
18. 碳酸去水脢的功能還不止限於CO2的質傳或腎小管回收HCO3-, 還有許多其他生理功能與它有關, 這些使得Diamox有其他療效或副作用. 例如, 眼球內水樣液的產生與它有關, 所以Diamox可用於治某些青光眼. 唾液的產生, 胃酸的產生, 胰液的鹼性也都與它有關. 細胞內的酸鹼度維持與碳酸去水脢關係也很大, 神經細胞內酸鹼失衡會使其功能障礙, 所以Diamox有神經方面副作用. 血管平滑肌細胞內酸鹼失衡會使其放鬆而降血壓. 有一些與Diamox不同類的利尿劑, 例如furosemide, thiazides, 以往人們以為與Diamox(acetazolamide)機轉完全不同, 但後來發現也會抑制碳酸去水脢, 而且其降血壓效果與此有關, 儘管其利尿機轉確實有極大不同. 既然furosemide 與thiazides也可抑制碳酸去水脢, 能否用於高山病? 尚無這方面研究報告.

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